Après avoir fréquenté l'équipe du Splendid, François Berléand débute sa carrière dans « Martin et Léa » d'Alain Cavalier en 1979. Il enchaîne alors les petits rôles dans les années 80, s'illustrant dans des comédies à succès comme « On n'est pas des anges... elles non plus » (1981), « Les Hommes préfèrent les grosses » (id.) ou encore « Marche à l'ombre » (1984). Sa rencontre avec le réalisateur Pierre Jolivet va être déterminante pour la suite de sa carrière. Les deux hommes vont ainsi collaborer sur plusieurs films parmi lesquels « Strictement personnel » (1985), « Le Complexe du kangourou » (1986), « A l'heure où les grands fauves vont boire » (1993), « Fred » (1997), « En plein cœur » (1998), « Le Frère du guerrier » (2002), « Filles uniques » (2003), « Je crois que je l'aime » (2006) et surtout « Ma petite entreprise » (1999), une comédie grâce à laquelle François Berléand reçoit le César du Meilleur second rôle. Cette récompense apparaît dès lors comme l'aboutissement d'un travail prolifique d'apparitions dans les oeuvres les plus diverses sous la direction de réalisateurs de renom comme Louis Malle (« Au revoir les enfants », « Milou en mai »), Bruno Nuytten (« Camille Claudel »), Bertrand Tavernier (« L'Appât », « Capitaine Conan »), Jacques Audiard (« Un héros très discret »), Benoît Jacquot (« Le Septième ciel », « L'Ecole de la chair »), Catherine Breillat (« Romance »), Claude Berri (« La Débandade ») ou encore Nicole Garcia (« Place Vendôme »).
Au tournant des années 2000, François Berléand se tourne davantage vers le cinéma populaire avec « Le Prince du Pacifique » (2000), « HS Hors Service » (2001) « Les Choristes » (2004), « Les Ames câlines » (2001), « Le Transporteur » (rôle qu'il reprend pour la série inspirée des films, en 2012) ou encore avec le film « Une employée modèle » (2003).
Acteur prolifique et quasi-omniprésent sur la scène cinématographique française, François Berléand trouve aussi son bonheur dans des oeuvres décalées comme « Narco » (2004) et « Mon idole » (2002) de Guillaume Canet, qui le dirige à nouveau en 2006 pour le thriller « Ne le dis à personne ». Passant avec une aisance exemplaire du polar le plus sombre (« Le Convoyeur », « Edy ») à la comédie la plus légère (« Les Soeurs fâchées », « Le Plus beau jour de ma vie », « Pur week-end »...). Il devient par la suite la vedette d'une courte série, « Le Bureau », et s'offre deux jolies collaborations avec le cinéaste Claude Chabrol, avec « L'Ivresse du pouvoir » (2006) et « La Fille coupée en deux » (2007). Il participe aussi au très célébré « Le Concert » de Radu Mihaileanu en 2009.
Depuis le début de sa carrière, quand il n'est pas occupé par le grand écran, François Berléand participe à de nombreuses productions télévisuelles. En 2010, il est ainsi au casting de six téléfilms mais ne néglige pas pour autant le cinéma, le comédien s'illustrant surtout dans des comédies : « 15 ans et demi » (2008), « Ca$h » (id.) et « Le Siffleur » (2010). Il accompagne également les débuts derrière la caméra de Sylvie Testud pour laquelle il interprète l'avocat de Juliette Binoche dans « La Vie d'une autre » (2012) et ceux devant la caméra d'Olivia Ruiz dans « Un jour mon père viendra » (id.). La même année, il est l'ex-mari de Sophie Marceau dans « Un bonheur n'arrive jamais seul », et prête sa voix pour la première fois à un personnage d'animation, le Lorax dans le film du même nom.
Directeur de prison dans l'original « Dead Man Talking » de Patrick Ridremont, François Berléand incarne un commissaire dans « Max », un juge dans « Crawl », l'ami de Daniel Auteuil et Gérard Jugnot dans « Entre amis », le père de Vicky dans « Vicky » ou encore Le Comte de la Fresnaye dans « L'Ecole buissonnière ».
En 2018 Dany Boon le fait jouer dans son film en tant que réalisateur, « La Ch’tite famille » et Jean-Pierre Améris dans « Je vais mieux » et en 2019, Michel Munz et Gérard Bitton dans « La vérité si je mens ! Les débuts » et Cédric Klapisch dans « Deux mois ».
En 2020, il est nouveau à l’affiche de plusieurs films avec « L’esprit de famille » de Eric Besnard, « Lucky » de Olivier Van Hoofstadt, « La bonne épouse » de Martin Provost et « Chacun chez soi » de Michèle Laroque.
Cette année on le retrouvera prochainement dans « Les Tuche 4 » d’Olivier Baroux.